Tại Hội nghị Toán học Quốc tế (International Congress of Mathematicians) năm 1900, David Hilbert trình bày danh sách nổi tiếng của ông về 23 bài toán được xem là trung tâm cho sự phát triển của toán học trong thế kỉ mới: bài toán thứ 6 trong danh sách này là "sự tiên đề hóa các lý thuyết vật lý". Trong các lý thuyết vật lý mới của thế kỉ chỉ một ngành là chưa nhận được một đối xử như vậy cho đến cuối thập niên 1930, đó là vật lý lượng tử (quantum mechanics - QM). Thật ra, chính QM nhận thấy rằng, vào thời gian đó, ở trong một điều kiện khủng hoảng về căn bản cũng giống như lý thuyết tập hợp vào đầu thế kỉ, đối diện với những vấn đề có bản chất cả triết lý lẫn kỹ thuật: một mặt, sự bất định rõ ràng của nó không được thu gọn về một giải thích mang dạng có thể định trước được, như là Albert Einstein tin rằng nó phải như vậy để hoàn toàn và đầy đủ; mặt khác, vẫn tồn tại hai mô hình gần đúng độc lập nhưng tương đương nhau, một là mô hình "cơ học ma trận" của Werner Heisenberg và mô hình "cơ học sóng" của Erwin Schrödinger, thế nhưng vẫn không có một mô hình lý thuyết thống nhất thỏa mãn.

Sau khi hoàn thành việc tiên đề hóa lý thuyết tập hợp, von Neumann bắt đầu đối đầu với việc tiên đề hóa vật lý lượng tử. Vào năm 1926, ông ngay lập tức nhận ra rằng một hệ lượng tử có thể được xem như là một điểm trong không gian Hilbert, tương tự như 6N chiều không gian (N là số hạt, 3 tọa độ chung và 3 động lượng chính tắc cho mỗi hạt) không gian của các pha trong cơ học cổ điển nhưng thay vào đó bây giờ là với vô hạn chiều (tương ứng với vô hạn số các trạng thái có thể xảy ra của hệ thống): các giá trị vật lý truyền thống (v.d. vị trí và momentum) do đó có thể được biểu diễn như là các toán tử tuyến tính nào đó tác động trong các không gian này. "Vật lý học" của cơ học lượng tử do đó được thu gọn về "toán học" của các toán tử tuyến tính Hermitian trong các không gian Hilbert. Ví dụ, nguyên lý bất định nổi tiếng của Heisenberg, theo đó sự xác định vị trí của một hạt sẽ ngăn chặn sự xác định momentum của nó và ngược lại, được diễn dịch thành sự "phi giao hoán" của hai toán tử tương ứng. Mô hình toán học mới này bao gồm cả những trường hợp đặc biệt là những mô hình của cả Heisenberg và Schrödinger, và tích lũy trong cuốn sách kinh điển năm 1932 với tựa đề The Mathematical Foundations of Quantum Mechanics (Những nền tảng toán học của cơ học lượng tử). Tuy vậy, các nhà vật lý, nhìn chung, cuối cùng vẫn thích một cách tiếp cận khác với của von Neumann (được xem như là rất đẹp và thỏa mãn yêu cầu bởi các nhà toán học). Cách tiếp cận đó được đưa ra vào năm 1930 bởi Paul Dirac và dựa vào một kiểu hàm số lạ (gọi là "delta của Dirac") vốn bị chỉ trích gay gắt bởi von Neumann.

Trong bất kì trường hợp nào đi nữa, cách xử lý trừu tượng của von Neumann cũng cho phép ông đương đầu với vấn đề hết sức căn bản của xác định và bất định. Trong cuốn sách của mình ông biểu diễn một định lý mà theo đó vật lý lượng tử không thể được bắt nguồn bằng những xấp xỉ thống kê từ một lý thuyết xác định thuộc kiểu được sử dụng trong cơ học cổ điển. Cách biểu diễn này chứa đựng một lỗi về khái niệm, nhưng nó đã giúp mở ra một hướng nghiên cứu mà, thông qua công trình của John Stuart Bell vào 1964 về Định lý Bell và những thí nghiệm của Alain Aspect vào năm 1982, cuối cùng cho thấy rằng vật lý lượng tử thật sự cần một "khái niệm thực tế" (notion of reality) khác hẳn với của vật lý cổ điển.

Trong một công trình đi kèm vào năm 1936, von Neumann chứng minh (cùng với Garrett Birkhoff) rằng vật lý lượng tử cũng cần một loại logic khác hẳn với thứ logic cổ điển. Chẳng hạn, ánh sáng (hạt photon) không thể đi qua hai bộ lọc tiếp nối nhau được phân cực vuông góc lẫn nhau (v.d. một theo phương ngang và một theo phương đứng), và do vậy, a fortiori (hơn thế nữa), nó không thể xuyên qua một bộ lọc thứ ba được phân cực chéo thêm vào hai bộ lọc kia, dù là đặt trước hay đặt sau chúng. Nhưng nếu như bộ lọc thứ ba này được thêm vào ở vị trí "chính giữa" hai cái kia, thì các photon sẽ thật sự đi xuyên qua. Và sự kiện thực nghiệm này được diễn dịch thành logic như là "tính phi giao hoán" của phép giao ( A ∧ B ) ≠ ( B ∧ A ) {\displaystyle (A\land B)\neq (B\land A)} . Nó cũng cho thấy rằng những luật phân phối của logic cổ điển, P ∨ ( Q ∧ R ) = ( P ∨ Q ) ∧ ( P ∨ R ) {\displaystyle P\lor (Q\land R)=(P\lor Q)\land (P\lor R)} và P ∧ ( Q ∨ R ) = ( P ∧ Q ) ∨ ( P ∧ R ) {\displaystyle P\land (Q\lor R)=(P\land Q)\lor (P\land R)} , là không còn đúng được nữa cho lý thuyết vật lý lượng tử. Lý do cho việc này là vì một phép giao lượng tử, không giống như trường hợp phép giao cổ điển, có thể là đúng khi cả hai mệnh đề trong phép giao đều sai và điều này, chính nó, là vì trong vật lý lượng tử thường xuyên xảy ra một cặp khả năng (pair of alternatives) là xác định về ngữ nghĩa, trong khi mỗi thành phần là bất định. Tính chất này có thể được minh họa bởi một ví dụ đơn giản. Giả sử chúng ta đang xem xét các hạt (chẳng hạn như electron) với spin (momentum góc) không phải là các số nguyên mà chỉ có hai giá trị xảy ra: dương hay âm. Sau đó, một nguyên lý bất định thiết lập rằng spin, tương đối với hai trục khác nhau (v.d. x và y) cho kết quả là một cặp các giá trị không tương thích nhau. Giả sử rằng trạng thái ɸ của một electron nào đó kiểm chứng mệnh đề "spin của electron x có giá trị dương". Dựa vào quy luật bất định, giá trị của spin theo trục y sẽ hoàn toàn bất định cho ɸ. Do đó, ɸ không thể kiểm chứng cả mệnh đề "spin theo trục y dương" hay là mệnh đề "spin theo trục y âm." Dù thế nào đi nữa, giao của hai mệnh đề "spin theo trục y là dương hay spin theo trục y là âm" phải đúng cho ɸ. Trong trường hợp phân phối, do đó là có thể có tình huống mà trong đó A ∧ ( B ∨ C ) = A ∧ 1 = A {\displaystyle A\land (B\lor C)=A\land 1=A} , trong khi ( A ∧ B ) ∨ ( A ∧ C ) = 0 ∨ 0 = 0 {\displaystyle (A\land B)\lor (A\land C)=0\lor 0=0} .